Cáncer: qué son los tumores agnósticos y cuál es su impacto en los tratamientos

Tumores agnósticos, medicina de precisión o personalizada. Esos son los términos que se utilizan hoy para hablar de cáncer y de las nuevas posibilidades de tratamiento.

Con tumores agnósticos nos referimos a aquellos en los que se identifica una alteración molecular que hace que se puedan tratar independientemente de su localización. Implica un cambio de paradigma: el foco deja de estar en el órgano (pulmón, colon o mama); ahora la clave está en detectar posibles mutaciones u otro tipo de características moleculares para atacarlas en forma dirigida con drogas específicas.

Matias Chacón, jefe de Oncología del Instituto Alexander Fleming y ex presidente de la Sociedad Argentina de Oncología Clínica, explica que veníamos de una mentalidad “estrictamente anatomista” y no teníamos en cuenta que podían existir alteraciones comunes a diferentes tumores para abordar con drogas determinadas.

Según cuenta Chacón, hablamos de tecnologías muy recientes que explotaron con el conocimiento, primero, de la secuenciación del genoma humano y luego del genoma del cáncer.

“La secuenciación completa del cáncer, con todas sus alteraciones genéticas, se publicó en la revista científica Nature en febrero de 2021”, destaca el especialista que aclara que “falta seguir investigando”.

Inmunoterapia para tumores que no logran reparar errores del ADN

La primera terapia agnóstica, detalla, fue aprobada en 2017. “Es una inmunoterapia llamada pembrolizumab para tumores que no tienen la capacidad de reparar errores genéticos. Ese es el biomarcador y suele presentarse en casos de cáncer de colon y de endometrio”, precisa.

Y dice que se puede buscar este biomarcador a partir de la secuenciación genómica o por técnicas más simples como identificar determinadas proteínas en el tejido sometido a biopsia.

Tratamiento ante fusiones del gen NTRK

“La siguiente aprobación tuvo que ver con la presencia de fusiones de un gen que se llama NTRK, presente en el 0.28% de los tumores y que suele detectarse en sarcomas juveniles y tumores de tiroides”, señala Chacón.

Si bien es poco frecuente, asegura que lo relevante es que si aparece es como encontrar una cerradura para la que la llave, que es la droga, ya está hecha.

“Los medicamentos que se utilizan en este caso son larotrectinib y entrectinib, que se autorizaron en Argentina recién este año”, aporta.

Bloqueo de una alteración en el gen BRAF

Otra de las terapias agnósticas disponible tiene que ver con la identificación de una alteración en el gen BRAF y la aparición de fármacos que pueden bloquear el producto de esta variación genética. Se detectó hace años en casos de melanoma y ahora se está encontrando esta mutación en otros tumores como el de colon.

Sobre esta última alteración (la del gen BRAF), el laboratorio Pfizer presentó un nuevo tratamiento para dos tipos de cáncer en estadio avanzado.

La nueva droga es una terapia dirigida que, en dos combinaciones distintas con otros medicamentos también personalizados, demostró beneficios en el tratamiento del cáncer colorrectal en estadio metastásico y de melanoma no resecable o metastásico.

Se trata de encorafenib que inhibe la acción de una vía (denominada MAPK), responsable de estimular el crecimiento y la proliferación de células tumorales, siempre en aquellos casos en que se constate la presencia de la mutación BRAF.

Encorafenib se administra como terapia en segunda línea para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico en combinación con cetuximab, un anticuerpo monoclonal que ataca al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), una proteína que se encuentra alterada en las células malignas, favoreciendo su crecimiento y multiplicación.

La aprobación que otorgó la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) para este uso combinado para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico con mutación BRAF V600E se basó en los resultados del estudio clínico BEACON CRC. 

Este trabajo demostró que a partir de su utilización se obtenía una tasa de respuesta 10 veces superior (20% vs. 2%) a la alcanzada con la medicación estándar. La sobrevida global también fue superior: 8,4 meses contra 5,4 meses del grupo control y la mediana de sobrevida libre de progresión lograda fue de 4,2 meses contra 1,5 meses.

La aprobación de la combinación de encorafenib y otra droga llamada binimetinib para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600, se respaldó en el estudio COLUMBUS, publicado en The Lancet, un ensayo de fase 3.

Esta investigación evidenció que la nueva combinación obtuvo una mejora significativa en la mediana de sobrevida libre de progresión y de sobrevida global en comparación con otra droga disponible, alcanzando una mediana de sobrevida libre de progresión de 14,9 meses en comparación con los 7,3 meses del grupo control, y una mediana de sobrevida global de 33,6 meses que duplica la sobrevida global del grupo control. 

“Son pocas las terapias agnósticas que existen hasta el momento. Hablamos de tres o cuatro drogas en total a nivel mundial”, confirma Juan Manuel O’Connor, jefe de la Unidad de Tumores Gastrointestinales del Instituto Alexander Fleming.

Se trata de terapias de alto costo, que hasta el momento se utilizan para tratar tumores en estadíos avanzados. Si bien están aprobadas por ANMAT no es tan fácil acceder a ellas ya que solo algunas prepagas las autorizan, según detalla O’Connor ante la consulta de Clarín.

“Tienen un criterio de control de enfermedad, no curativo porque requieren de validación en etapas más tempranas de la enfermedad. Esto tiene que ver con que primero se probó para enfermedad avanzada. Seguramente, más adelante podamos verificar si también resulta eficaz en estadios iniciales”, afirma el oncólogo.

En relación a la terapia presentada por Pfizer, aporta: “La disponibilidad de esta combinación es un ejemplo claro de avances en este área específica de pacientes con cáncer colorrectal metastásico con mutación BRAF V600E. Hasta ahora, no contábamos en Argentina con un esquema de tratamiento específico para este subtipo de tumor”.

Gabriela Cinat, médica oncóloga y jefa de la Unidad de Melanoma y Sarcoma del Instituto de Oncología Ángel H. Roffo, asegura que las terapias agnósticas apuntan a interferir sobre determinadas mutaciones conductoras (es decir, responsables del desarrollo del tumor) para controlar su evolución.

“Lo que se hace es perfilar el tumor para definir qué alteraciones drogables podemos encontrar. Eso se realiza a través de una biopsia, a partir de una muestra de tejido”, explica Cinat. Muchas de las terapias son de administración oral, otras endovenosas.

“Los avances conseguidos en el tratamiento del melanoma avanzado son muy importantes. Hemos logrado controlar esta enfermedad por años en un porcentaje creciente de casos, pero sabemos que, por el momento, más de la mitad de los pacientes van a fallecer por esta causa", advierte la oncóloga.

Y remarca: "Disponer de nuevas opciones de tratamiento que puedan superar la eficacia o mejorar la tolerancia de los tratamientos ya establecidos es siempre bienvenido".

Cinat, que participó del estudio COLUMBUS, publicado en The Lancet, sostiene en relación al desarrollo de encorafenib y binimetinib: “Esta combinación claramente ha demostrado su eficacia en este escenario y, si bien no está comparada cabeza a cabeza con las otras dos previamente aprobadas, podríamos decir que su eficacia es similar".

En tanto, agrega que "su perfil de toxicidad parecería ser, en líneas generales, más tolerable que las otras, especialmente en cuanto a síntomas parecidos a la gripe o reacciones cutáneas”.

PS